Обсуждение результатов применения отечественного лекарства даларгина в лечении гастроэнтерологических заболеваний.
Даларгин, гексапептид, терапия, язвенная болезнь, острый и хронический панкреатит, панкреонекроз.
Даларгин — первый в мире синтетический опиоидный пептидный препарат, созданный на основе эндогенного лейцин-энкефалина. Фармакологические эффекты даларгина обусловлены опиоидными рецепторами. В экспериментальных исследованиях демонстрировал протективные свойства в отношении язвообразования и антисекреторные возможности. В терапевтической практике применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических панкреатитов, панкреонекроза. Терапевтическая эффективность даларгина при различных заболеваниях желудочнокишечного тракта объясняется его возможностями биорегулятора, поддерживающего гомеостаз организма на должном уровне. Даларгин на протяжении почти 30-летнего периода его использования в практической гастроэнтерологии проявлял высокую терапевтическую эффективность и безопасность, существенно расширил возможности гастроэнтерологов в лечении целого ряда заболеваний пищеварительной системы.
В настоящее время препараты пептидной природы достаточно широко применяются в гастроэнтерологической практике. Одно их перечисление составило бы внушительный список. Первые успехи в направлении создания пептидных лекарств относятся к началу 70-х годов прошлого столетия. В эти годы в арсенале гастроэнтерологов появились секретин, соматостатин, биологически активные соединения — простагландины и др. Появление указанных препаратов не было случайным. Именно в этот период бурно развивалась нейроэндокринология, была обоснована единая нейроэндокринная регулирующая система (диффузная нейроэндокринная система), обеспечивающая через свои гормональные субстанции огромное количество биологических процессов. A. Pearse в 1976 г. выдвинул концепцию об общности эмбрионального происхождения нервной и эндокринной систем (АРUD).
В 1971 г. A. Goldstein и соавт. открыли в мозговой ткани специфические рецепторы для морфина [54], а шведские ученые L. Terenius и A. Wahlstrom [62] в 1974 г. обнаружили эндогенные лиганды этих рецепторов. Чуть позже была установлена их пептидная природа [55]. В выделенном материале были определены два пептидных родственных соединения, отличающиеся только С-терминальной аминокислотой и получившие название метионин- и лейцин-энкефалин.
С открытием энкефалинов расширились представления о семействе опиоидных пептидов(ОП). Последние считаются нейропептидами, взаимодействующими со специфическими опиатными (опиоидными) рецепторами. С момента открытия энкефалинов количество веществ, взаимодействующих с опиатными рецепторами, многократно выросло. Рассматривается наличие в организме эндогенной опиоидной системы, которая отвечает за поддержание гомеостаза в состоянии равновесия [8, 19, 48].
Опиоидные вещества локализуются как в структурах мозга, так и на периферии, в том числе в желудочно-кишечном тракте(ЖКТ). Периферические, включая гастроэнтерологические эффекты ОП, как правило, опосредованы дельта (δ)-рецепторами и в меньшей степени мю (μ)-рецепторами [41]. Имеются предположения о значимой роли каппа (κ)-рецепторов в перистальтической моторике кишечника у экспериментальных животных [59].
Открытие ОП стимулировало большое число научных центров и лабораторий к исследованию влияния пептидов на биологические объекты, висцеральные органы и системы. Уже в первое десятилетие их изучения было получено значительное количество данных по чрезвычайно широкому спектру биологических эффектов, которыми обладают рассматриваемые нейропептиды [43, 52, 58]. Это касалось исследований и в сфере гастроэнтерологии. Стало очевидным участие ОП в регуляции моторной активности кишечного тракта, секреторных процессах в желудке и поджелудоч- ной железе, в межгормональных взаимоотношениях кишечной эндокринной системы [56, 57, 60].
Наряду с зарубежными научными центрами, активно занимающимися в 70–80 годы прошлого века исследованиями в области расшифровки биологических эффектов ОП, в нашей стране также сформировалось несколько научных школ, чьи интересы лежали в сфере нейрогастроэнтерологии и гормональной регуляции органов ЖКТ. Их возглавляли такие крупные ученые-физиологи, как А.М. Уголев, П.К. Климов, Г.Ф. Коротько клиницисты В.Х. Василенко, В.И. Мосин, О.С. Радбиль и др. Достаточно существенный вклад в изучение нейроэндокринной регуляции деятельности ЖКТ сделан сотрудниками клиники гастроэнтерологии ЦНИЛ 4 ГУ при МЗ СССР под управлением члена-корреспондента АМН СССР, профессора В.Г. Смагина.
В серии работ было продемонстрировано, что многие гастроэнтерологические заболевания, в частности язвенная болезнь желудка и двенад- цатиперстной кишки (ДПК), сопровождаются эндокринными изменениями, часть из которых можно связать с нарушениями функционирования пептидных регуляторных систем. Выдвинута гипотеза о том, что эндогенные ОП могут нести в себе потенциал лекарственных веществ с патогенетическим действием на зоны патологических процессов в ЖКТ [43]. Все это потребовало значительного числа экспериментальных исследований, тестирования множества пептидов на различных биологических моделях.
Поиск эффективного аналога опиоидов был сосредоточен на взаимодействии с дельта-опиоидными рецепторами, которые обеспечивают преимущественно вегетативные эффекты опиоидов [14, 43]. После долгого периода тестирования такой пептид был обнаружен, им оказался синтетический аналог лейцин-энкефалина, получивший название даларгин (Д). Синтез Д был осуществлен в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР под руководством профессора М.И. Титова. В структуре лейцин-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) для увеличения стабильности пептида в его аминокислотной последовательности проведена стандартная замена Gly2 на D-Ala2; для получения периферического эффекта к С-терминальной части молекулы добавлен сильно заряженный остаток аргинина. Последнее преобразование затрудняет проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер.
Формула даларгина Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu- Arg. Произведенные изменения молекулы лейцин-энкефалина приводят к появлению свойств, отличающих его от других ОП [15]. Препарат Д не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности. Его фармакологическое действие обусловлено в большей степени дельта- и в меньшей — мю-рецепторами, что подтверждается способностью налоксона (блокатора опиатных рецепторов всех типов) предупреждать или устранять эффекты синтетического аналога лейцин-энкефалина.
К началу доклинических испытаний Д в мировой научной литературе уже имелось достаточно много разрозненных сообщений о физиологических и фармакологических свойствах, которыми обладают ОП [52, 61]. Однако большинство сообщений касалось изучения психоневротических и поведенческих реакций. В области гастроэнтерологии были изучены лишь некоторые звенья пептидергической регуляции пищеварительной системы, при этом многие данные экспериментов были противоречивы [12, 57].
В экспериментальных исследованиях, проведенных под руководством доктора медицинских наук В.А. Виноградова, было доказано, что Д обладает выраженными репаративными способностями в отношении эрозивно-язвенных поражений [14]. На модели цистеаминовых дуоденальных язв у крыс была продемонстрирована отчетливая противоязвенная активность Д, подтвержденная активацией в дуоденальной слизистой маркёрного фермента процессов роста и регенерации — орнитиндекарбоксилазы (ОДК) [28, 51]. В ходе этого опыта наблюдалась корреляция между дозой пептида, его противоязвенным эффектом и степенью активации ОДК. Ранозаживляющие и стимулирующие свойства Д неоднократно подтверждались на различных тканях организма у стандартных экспериментальных животных. Еще одним важным свойством гексапептида явилась его способность умеренно ингибировать желудочную и панкреатическую секрецию — факторы, отягощающие течение язвенной болезни [10, 31].
Клиническая апробация Д подтвердила высокие возможности препарата в лечении язвенной болезни желудка и ДПК. В рандомизированных исследованиях пептидный препарат был применен у 90 больных язвенной болезнью ДПК, а препарат контроля — циметидин (блокатор Н2-рецепторов гистамина) использовался у 70 пациентов. Больные были сопоставимы по основным критериям отбора. Д вводили внутримышечно в дозе 1 мг (10–15 мкг/кг) в растворе хлорида натрия 2 раза в день. Лечение проводилось по типу монотерапии. Циметидин назначали в дозе 800 мг в сутки. К 28-му дню при эзофагогастродуоденоскопическом контроле дуоденальные язвы у пациентов сравниваемых групп зарубцевались практически в одинаковом проценте случаев (у 87,5 и 87,3% больных соответственно). Таким образом, результаты исследования свидетельствовали, что Д по противоязвенной активности, по крайней мере, не уступает циметидину (на момент проведения испытаний — «золотой» стандарт противоязвенной терапии) [10, 44].
Параллельно вышеописанным исследованиям были осуществлены испытания по типу двойного слепого метода у лиц с обострением язвенной болезни ДПК. Под наблюдением находились две группы больных (по 10 мужчин). В 1-й группе назначали инъекции Д в стандартной дозе (1 мг 2 раза в день внутримышечно), больные 2-й группы получали физиологический раствор (плацебо). Анализ результатов по окончании 28-дневных испытаний указывал на явное преимущество терапевтических свойств пептидного средства по отношению к плацебо. К концу лечения на фоне Д язвы зарубцевались у 80% пациентов, на фоне плацебо — у 30% [11]. Очевидно, что оценка терапевтической эффективности Д была осуществлена в условиях, приближенных к современным требованиям доказательной медицины.
Д подтвердил свои противоязвенные возможности при лечении язвенной болезни желудка. Средний срок рубцевания желудочных язв в группе больных, получавших Д, составил 25,2 дня, что меньше сроков рубцевания в контрольной группе лечившихся комплексом медикаментозных средств (29,2 дня) [10]. Одно из очень важных заключений проводимых испытаний — отсутствие каких-либо побочных реакций у нового пептидного лекарства (фиксируемое в ряде случаев снижение цифр АД является проявлением истинного, запланированного в какой-то степени эффекта препарата). Дальнейшее многолетнее применение Д при различных заболеваниях ЖКТ подтвердило практически полную безопасность его использования. Позже это послужило одним из обоснований применения пептидного средства в комплексном лечении эрозивно-язвенной патологии желудка и ДПК у детей [37].
В 1987 г. Д был зарегистрирован Фармакологическим комитетом МЗ СССР в качестве средства для лечения язвенной болезни. В многочисленных работах различные группы исследователей подтвердили антиульцерозные способности опиоидного гексапептида [2, 20, 35, 47], причем в этих исследованиях он не уступал по противоязвенной активности таким средствам, как ранитидин, гастрозепин, солкосерил. В 90-е годы пептидный препарат находил широкое применение в качестве противоязвенного средства, предлагались и апробировались варианты его сочетанного использования с препаратами различных фармакологических групп (ингибиторами протонной помпы, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антацидами и др. [50].
Более активное применение Д сдерживалось исключительно инъекционной формой введения. Вследствие этого разрабатывалась интраназальная форма его введения. Предварительно были проведены экспериментальные исследования фармакокинетики и биодоступности Д при введении в носовую полость крысам. Показано, что препарат в неизменном виде проникает в системный кровоток, биодоступность при этом составляет 54% по сравнению с парентеральным введением. В клинических исследованиях, осуществленных А.Н. Богдановым [6], сроки и темпы рубцевания дуоденальных язв как при внутримышечном, так и при интраназальном способе введения Д с помощью распылителя жидких лекарственных средств оказались практически идентичными. Они же были вполне сопоставимы при использовании селективного блокатора ацетилхолиновых рецепторов — гастрозепина, примененного в качестве контрольного средства.
Помимо указанных вариантов были предложены аэрозоль-эндоназальный электрофорез Д и электрофоретический метод подачи пептидного лекарства на область эпигастрия при лечении больных язвенной болезнью [7]. В дальнейшем методы электрофоретического введения Д с успехом стали применяться в ряде гастроэнтерологических и физиотерапевтических отделений, в амбулаторной практике. Используются они сейчас и в условиях санаторно-курортного лечения.
Была продемонстрирована возможность применения Д у больных с острыми, осложненными кровотечением, дуоденальными язвами, находившихся в пограничном с хирургической операцией состоянии [18]. Абдоминальные хирурги начинали использовать препарат через 12 часов. после проведения гемостатической терапии и окончательной остановки кровотечения. Д назначался в виде монотерапии у 32 больных, при этом у 25 из них внутримышечно в дозе 1 мг 2 раза в сутки, а у остальных внутривенно в дозе 3 мг на 15 мл хлорида натрия 1 раз в сутки. К 26-му дню курса лечения язвенные дефекты ДПК исчезли у 28 человек. Наряду с полным рубцеванием язв авторы отмечали стихание явлений гастродуоденита и кровоточивости слизистой гастродуоденальной зоны, фиксировалась эпитализация поверхностных язв и трещин кардиального отдела желудка [18]. В дальнейшем Д находил применение при эндоскопических процедурах, известно его позитивное влияние на репарацию язвенного дефекта при обкалывании язвы и периульцерозной зоны.
В начале 90-х годов в распоряжение российских гастроэнтерологов поступили препараты, составившие группу ингибиторов протонной помпы (ИПП). Базовым активным веществом у этой группы препаратов является омепразол, обладающий мощным антисекреторным действием, благодаря чему во многом начали регистрироваться высокие темпы и сроки рубцевания гастродуоденальных язв [27, 34, 35]. ИПП стали почти обязательной составной частью трех- или четырехкомпонентной антигеликобактерной терапии в лечении язв желудка и ДПК. Большинство гастроэнтерологических центров стали активно изучать противоязвенные способности ИПП и активно внедрять их в клиническую практику.
Заметим, что в этот период изменились взгляды на происхождение язвенной болезни и стала главенствовать инфекционная теория ее возникновения (бактерия Helicobacter pylori) Известно, что ОП не обладают антибактериальной активностью в отношении данного микроорганизма [63], вследствие чего Д не мог участвовать в схемах антигеликобактерной терапии. С накоплением клинических результатов по применению ИПП в лечении язвенной болезни стал фиксироваться достаточно большой процент больных с резистентными к антибиотикам штаммами инфекции.
С ростом резистентности к антибиотикам эффективность стандартных схем эрадикации снижается с 80–90 до 60–70%. Эта тенденция оставляет место для применения Д в лечении больных с H. pylori-негативными формами язвенной болезни и у пациентов, устойчивых к комбинированной терапии с антибиотиками. Профессор О.Н. Минушкин следующим образом формулирует место Д в современной противоязвенной терапии: «Д целесообразно вводить в комплекс лечения больных с язвенной болезнью желудка, резистентных к терапии и с недостаточным эффектом последней; в комплексную терапию у больных с дуоденальной язвой, имеющей часто рецидивирующий тип течения» [35]. По-прежнему Д является необходимым средством в лечении «симптоматических гастродуоденальных язв» [8], что объясняется многочисленностью позитивных физиологических свойств гексапептида (антистрессорное, иммуномодулирующее, гипотензивное действие).
В многочисленных работах по оценке терапевтической активности Д оценивались не только сроки и темпы рубцевания язв желудка и ДПК, но и многие стороны клинической картины и ее изменения под влиянием пептида, расшифровывались механизмы лечебного влияния как на отдельный пораженный орган, так и на организм в целом. Не имея возможности в данном обзоре подробно рассмотреть механизмы противоязвенного действия гексапептида, укажем на его наиболее изученные свойства.
К основным эффектам опиоидного гексапептида даларгина относят следующие клинические и экспериментальные доказательства:
1. Активация репаративной регенерации тканей [14, 28, 51].
2. Стимулирующее действие на процессы синтеза ДНК в клетках гастродуоденальной слизистой [3, 51].
3. Угнетение желудочной секреции [10, 20].
4. Выраженная ингибиция панкреатической секреции [17, 31].
5. Угнетение ферментативной активности поджелудочной железы (ПЖ) [17, 31, 46].
6. Улучшение системной гемодинамики и микроциркуляции в зоне повреждения [40, 41].
7. Улучшение работы дренажной функции лимфатической системы (лимфодинамика) [40, 46].
8. Иммуномодулирующее действие [1, 14].
9. Антистрессорное действие [23, 30].
10. Поддержание структурного гомеостаза в состоянии равновесия [8, 48].
В первую очередь речь идет об отчетливой стимуляции репаративных процессов в слизистой оболочке желудка и ДПК, что подтверждается стимуляцией синтеза ДНК-синтезирующих ядер в крае язвенных дефектов [47], умеренно выраженной ингибиции желудочной секреции, улучшении микроциркуляции в зоне повреждения и антистрессорных свойствах Д. В противоязвенное действие препарата существенный вклад вносит его способность влиять на иммунокомпетентные клетки (лимфоциты) и изменять баланс регуляторных пептидов непосредственно в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны [1, 8]. Наряду с этим полученные результаты значительно расширяли представления о возможности ОП участвовать в защитных, компенсаторных реакциях организма при эрозивно-язвенных поражениях слизистой верхних отделов ЖКТ.
Учитывая теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ о протекторных свойствах Д в отношении эрозивно-язвенных поражений не только гастродуоденальной зоны, но и кишечника, вызванных у крыс индометацином [33], были проведены испытания по оценке эффективности препарата у больных неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Гексапептид не оказывал благоприятного действия при тотальных и левосторонних язвенных процессах в толстой кишке, но был эффективен в терапии дистальных форм НЯК — при проктитах и проктосигмоидитах [10, 33].
Позднее получен позитивный ответ при использовании Д в комплексной терапии болезни Крона легкой и средней степени тяжести. Включение его в лечение таких больных сопровождалось достоверным усилением положительных эффектов по показателям гистологической и пролиферативной активности, свободнорадикального окисления по сравнению с группой лиц, получавших монотерапию месалазином [38]. О результативности лечения опиоидным гексапептидом пациентов с поражением подвздошной кишки при болезни Крона и при НПВП-гастропатии (больные с остеоартрозом) сообщила и другая группа авторов [3]. Во всех приведенных работах не наблюдалось каких-либо серьезных побочных реакций при применении гексапептида.
Эффективность Д при основных заболеваниях кишечника, в основе которых лежат различные этиопатогенетические механизмы, но которые сближают эрозивноязвенные поражения слизистой и сдвиги в иммунной системе, сопровождающие эти заболевания, объясняется, в первую очередь, репаративными свойствами Д, которые имеют универсальный характер и распространяются на все отделы слизистой оболочки ЖКТ. Иммуномодулирующие, антистрессорные и другие свойства Д способствовали терапевтическому эффекту.
Недавно Д был использован в комплексной терапии синдрома раздраженной кишки (СРК) с диареей и синдромом избыточного бактериального роста. Применение его в дозе 2 мг в день на протяжении 10 суток в сочетании с рифаксимином, дюспаталином, энтеролом, линексом достоверно повышало эффективность купирования симптоматики СРК и качество жизни пациентов. Одним из возможных механизмов такого влияния авторы [24] считают нормализацию показателей аноректальной моторики прямой кишки. Имеется сообщение о положительных результатах применения гексапептида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни и НЯК у больных бронхиальной астмой [49].
Несколько позже, чем в терапии язвенной болезни, Д начал использоваться при различных формах панкреатита. Первоначально в экспериментах на собаках с панкреатическими и желудочными фистулами были получены убедительные данные об ингибирующих свойствах препарата по отношению к объемам панкреатической секреции, дебиту амилазы, липазы, протеаз [31]. Степень ингибирования панкреатической секреции была количественно сопоставима с таковой при приеме соматостатина в тех же дозах. Многочисленные последующие эксперименты подтверждали возможности Д позитивно воздействовать на паренхиму ПЖ, на уровень ферментов, лимфатический дренаж, микроциркуляцию в очаге поражения [41].
Не должно вызывать удивления, что первыми из врачей, кто заинтересовался способностями Д оказывать многогранное влияние на ПЖ и провести апробацию лекарства в клинических условиях, были абдоминальные хирурги. В 80-е годы прошлого века лечение острого панкреатита (ОП) и панкреонекроза (помимо хиургического пособия) носило больше паллиативный характер и эффективных средств для купирования этих патологических процессов по сути не было — в какой-то степени такая ситуация сохраняется до настоящего времени [30].
В условиях хирургического отделения Д был применен для лечения 56 больных с различными формами ОП и панкреонекроза [17]. Д на фоне комплексной терапии аборативного панкреатита вводился внутривенно в дозе 5 мг на 15 мл хлорида натрия (в течение 3 дней), при панреонекрозе в той же дозе внутривенно 2–3 раза в сутки (курс лечения до 6 дней). У большинства пролеченных с использованием Д удалось добиться позитивного результата — был предупрежден переход отечной формы заболевания в панкреонекроз, остановлено прогрессирующее течение деструкции экзокринной паренхимы панкреас (подтверждено гистологическими и электоронномикроскопическими методами), фиксировалось улучшение общего состояния.
О значимой эффективности Д в лечении ОП и некроза железы говорится также в работе В.А. Пенина [40]. Автор, кроме положительного действия пептида на клиническую картину больных, описал изменение у них продукции протеолитических ферментов ПЖ, снижение ее кининогеназной и липолитической активности. Помимо этого, гексапептид улучшал микроциркуляцию в сосудах панкреатической зоны, устранял развитие эритростазов и микроинфильтратов.
А.И. Станулис [46] сообщил о позитивном опыте применения Д при сочетанных хирургических заболеваниях панкреатодуоденальной зоны. Автор считает целесообразным назначать терапию Д всем больным на до- и послеоперационном этапе лечения, что приводит к ускоренному заживлению даже осложненных гастродуоденальных язв, угнетению активности ферментовыделительной функции ПЖ, предупреждает переход отека в панкреонекроз. При остром холецистохолангиопанкреатите наряду со стиханием воспалительных явлений в желчевыводящих путях наблюдается уменьшение активности панкреатических ферментов, что отражается на ферментовыделительной функции печени.
В этом исследовании отрабатывались различные дозы и пути введения гексапептида (внутримышечный, парентеральный, эндолимфатический, электрофорез) в зависимости от комбинации заболеваний. Высказывалось мнение, что Д на момент исследования превосходил все известные противоязвенные средства (ИПП не рассматривались), а по своей активности в лечении заболеваний ПЖ превосходил ингибиторы протеаз, цитостатики, рибонуклеазу, пантрипин, соматостатин, кальцитонин, глюкагон. Синтетический гексапептид рассматривается автором как препарат системного действия и в этом случае его позитивное влияние на различные органы верхних отделов ЖКТ выглядит убедительным и естественным.
Продемонстрирована эффективность Д в комплексной терапии хронического панкреатита (ХП), развившегося после резекции желудка у больных язвенной болезнью — постгастрорезекционный панкреатит (ПП) [22]. Препарат применялся у 25 больных с ПП в дозе 1 мг внутримышечно 2 раза в день, 25 пациентов группы сравнения получали традиционную терапию, включающую спазмолитики, М-холинолитики,
ИПП, ферменты. Пептидное лекарство быстрее и в большем числе случаев (84%) купировало болевые ощущения в животе, диспептические проявления и другие жалобы по сравнению с контрольной группой (боли устранялись у 72% больных). Одновременно с этим отмечался ряд положительных изменений и со стороны функционального состояния панкреас. В процессе лечения зарегистрировано снижение повышенного уровня гастрина и кортизола в периферической крови. Позитивное влияние пептида при ПП авторы связывают с восстановлением микроциркуляции и антиоксидантным действием лекарства. По данным отдаленных исследований эффект терапии с применением Д сохранялся в течение года [22].
В исследовании В.Н. Григорьевского и соавт. [20] Д непрерывно вводился 48 больным в дозе 50 мкг/кг в час во время операции (прямое хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) и в 1–4-е сутки после нее. Выбранная тактика снизила риск развития послеоперационного ОП в 4 раза по отношению к схеме применения ингибиторов протеаз и в 2,4 раза по сравнению с введением 5-фторурацила. В других работах [16, 25] Д с успехом применяли с профилактической целью у пациентов с послеоперационным панкреатитом, возникшим после вмешательств по поводу злокачественных опухолей, в том числе рака ПЖ. Многочисленные позитивные результаты применения Д в лечении ОП и послеоперационных расстройств позволили профессору А.В. Калинину указать на возможность использования пептидного препарата при лечении рассматриваемой патологии не только в операционной хирургии, но и в терапевтической практике на до- и послеоперационном этапе [29].
На обширном клиническом материале — анализе состояния 1164 больных, подвергшихся радикальной дуоденопластике в связи с язвенной болезнью, были разработаны меры профилактики послеоперационного ОП на всех этапах ведения пациентов. Поочередное применение Д и октреотида на фоне стандартной терапии снизило частоту послеоперационных осложнений примерно в 12 раз [39].
В статье Н.В. Коробова [30] комбинация Д и аналогов соматостатина (октреотида и сандостатина) рассматривается как наиболее перспективное направление при использовании этих пептидных лекарств в лечении заболеваний ПЖ. При анализе отечественной и зарубежной литературы автор приходит к выводу о сопоставимости Д и октреотида (соматостатина) по эффективности результатов лечения ОП.
В 2007 г. группой авторов [5] был зарегистрирован патент на фармакологическую композицию, обладающую панкреатотропной активностью. Композиция, предназначенная для лечения ОП, содержит октреотид и Д в терапевтически эффективных количествах. Комбинация средств была применена для лечения экспериментального ОП, вызванного холодом у крыс. Композиция октреотида (0,1 мг/кг) и Д (0,8 и 0,9 мг/кг) вызывала при тяжелой степени тяжести ОП суммирование эффектов препаратов и оказывала выраженное лечебное действие, уменьшая летальность животных до 4%.
Гексапептид на протяжении многих лет применяется для купирования проявлений обострения ХП. Первоначально были проведены исследования по оценке эффективности Д у 53 пациентов с обострением ХП [26]. Пептидное лекарство вводили внутримышечно по 2–3 мг (в 3 мл физраствора) 2 раза в день. Длительность лечения составляла 5–6 дней. В контрольную группу входили лица, лечившиеся традиционными средствами. Д способствовал улучшению состояния больных: отмечалось более быстрое купирование болей или уменьшение их интенсивности по отношению к контрольной группе. Наблюдалось снижение уровней трипсина и амилазы до нормальных показателей у пациентов с исходно повышенным содержанием ферментов. По данным ультразвуковых исследований, проведенных в динамике заболеваний, тенденция к нормализации размеров ПЖ у больных, пролеченных с применением Д, отмечалась значительно раньше, чем в контроле. Е.А. Белоусова и соавт. [4] сообщали о быстром и эффективном купировании синдрома абдоминальной боли при ХП.
Результаты нашего исследования [9] указывают на эффективность Д, вводимого на фоне стандартной терапии в дозах 2 и 3 мг внутривенно капельно на 200,0 мл физраствора 2 раза в сутки (5 дней), у больных с отечной стадией алкогольного ХП. Препарат купировал боли у подавляющего числа больных (95%), улучшал самочувствие, повышал физическую активность, снижал уровень амилазы, показатели СОЭ и лейкоцитоз. Данные УЗИ ПЖ демонстрировали положительную динамику сокращения размеров железы за счет уменьшения отека, у ряда пациентов удалось достичь нормальных размеров панкреас. Каких-либо серьезных побочных эффектов в ходе исследования зафиксировано не было.
Возможность использования Д в терапии различных форм ХП подтвердили О.Н. Минушкин и Л.В. Масловский [36]. Ими же определено место Д в алгоритме лечения этого заболевания. По мнению авторов, гексапептид должен применяться в терапии алкогольного ХП (легкое и среднетяжелое течение, отечная форма), а также при ХП, когда в основе процесса лежат нарастание дистрофии с угнетением внешнесекреторной функции панкреас и эндокринная дисфункция. В этих случаях Д целесообразно использовать в комбинации с другими средствами. При алкогольном ХП с тяжелым течением наряду с Д рекомендуется назначать октреотид. Имеется сообщение об удачном сочетании Д с лазерным облучением крови у больных ХП алкогольной этиологии [13].
О применении эндоназального электрофореза Д в комплексном лечении обострения ХП сообщил С.А. Пульников [42]. У лиц, пролеченных с использованием Д, наблюдалось более быстрое купирование болевого синдрома и вздутия живота, чем в контрольной группе. Было зафиксировано нормализующее влияние пептида на секрецию ферментов и гормонов ПЖ. Данный вариант терапии значительно уменьшил вероятность возникновения рецидивов обострения.
Таким образом, можно констатировать, что гексапептид Д, первоначально апробированный как средство для лечения язвенной болезни желудка и ДПК, благодаря научным изысканиям и клиническим исследованиям постепенно расширил сферу своего использования и панкреатит стал основной патологией, при которой препарат находит применение. В настоящее время Д официально разрешен Минздравом РФ в качестве средства для лечения язвенной болезни, ОП и панкреонекроза. Нельзя исключить дальнейшего расширения показаний для его использования.
В стороне от изложения материала остались многие аспекты многогранного влияния на организм лекарства на основе лейцин-энкефалина. Ведь Д находит применение не только в гастроэнтерологии, но и в кардиологии, ревматологии, реаниматологии, психиатрии и т.д. В чем же здесь секрет? Во всех рассмотренных случаях положительное действие Д на пораженную систему или орган объясняется его уникальными возможностя- ми биорегулятора, поддерживающего гомеостаз организма на должном уровне в условиях пораженного отдела, где другие эффекты препарата (антистрессорный, иммуномодулирующий и пр.) являются вторичными.
Заключение
Известно, что, в начале второго десятилетия XXI века в мире было зарегистрировано всего 60 синтетических пептидных лекарственных средств, в том числе 14 в России [32]. Осуществление 30 лет назад синтеза гексапептида и его внедрение в клиническую практику можно расценивать как большое достижение отечественной фармакологии, биомедицинской технологии, гастроэнтерологической науки. До настоящего момента Д является первым и единственным в мире лекарственным средством, созданным на основе эндогенных ОП.
