L-Карнитин – аминокислота природного происхождения, которая образуется в организме в результате биосинтеза, а также может поступать с белковой пищей. Спортивные добавки на основе L-Карнитина применяются для повышения эффективности тренировок, улучшения самочувствия и снижения жировой массы. Нехватка карнитина ведет к ухудшению мышечного метаболизма, приводя к уменьшению их силы, массы, двигательной активности (т. е., к миопатии), а также к проблемам сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатии) и гипогликемии. FDA одобрило L-карнитин для лечения первичного и вторичного дефицита карнитина. Применение L-карнитина улучшает антропоморфологические, гликемические, липидные и инсулиновые показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также облегчает периферическую нейропатию, уменьшает окислительный стресс и уровень липопротеинов. В обзоре рассмотрен механизм действия и результаты клинических исследований L-карнитина и его производных – ацетил- L-карнитина, пропионил- L-карнитина, L-каринтина тартрата.
Общая характеристика
L-Карнитин ((-)-L-Carnitine, (R)-carnitine levocarnitine, левокарнитин; (3R)-3-гидрокси-4-триметиламмонио-бутаноат; C7H15NO3; CAS 541-15-1)
L-Карнитин – это небелковая аминокислота природного происхождения, которая образуется в результате биосинтеза в печени и почках из незаменимых аминокислот –лизина и метионина. Для биосинтеза также необходимы витамины С, В6, ниацин и ферменты. Карнитин также может поступать в организм с пищей. У здоровых взрослых и детей организм синтезирует достаточное для удовлетворения ежедневных потребностей количество L-карнитина, поэтому обычно добавки не требуются. Кроме того, почки эффективно сохраняют карнитин, и даже пища, бедная карнитином, практически не влияет на его общее содержание в организме. Всеядная диета, включающая красное мясо, рыбу, птицу и молочные продукты, обеспечивает от 60 до 180 мг карнитина в день; в целом, чем «краснее» мясо, тем больше карнитина. Веганская диета дает лишь 10–12 мг/день [1]. Хотя карнитин содержится во всех клетках, более 95% карнитина содержится в скелетных и сердечных мышцах, использующих жирные кислоты в качестве источника энергии.
Термин «карнитин» происходит от латинского carnus (плоть), поскольку это соединение первоначально выделено из мяса в 1905 году [2], и относится к группе производных карнитина: L-карнитин, ацетил-L-карнитин, также образующийся в организме, и синтетический пропионил-L-карнитин [3]. Существуют также декстро-формы, однако биологически активными для человека являются только левовращающие изомеры.
Пероральное и внутривенное введение L-карнитина одобрено FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) в 1985 году для лечения первичного и вторичного дефицита карнитина в результате врожденных ошибок метаболизма [4]. L-Карнитин внутривенно также применяется для лечения дефицита карнитина в результате болезни почек в последней стадии. В России препарат разрешен в виде раствора для инъекций, приема внутрь и таблеток, включая жевательные, для применения как антигипоксант, антиоксидант и метаболик. В 1989 году Совет по продовольствию и питанию Института медицины США определил, что карнитин не является необходимым питательным веществом, и не установил для него рекомендуемую диетическую норму. В коммерческих целях карнитин рекламируется для повышения эффективности тренировок, улучшения самочувствия и снижения веса [1].
Помимо карнитина, применяют его эфиры и соли, например тартрат [5]:
Ацетил-L-карнитин (Acetylcarnitine, O-Acetyl-L-carnitine (-)-Acetylcarnitine, (R)-acetylcarnitine, acetyl levocarnitine, ALCAR,ALC (3R)-3-acetoxy-4-trimethylammoniobutanoate; C9H17NO4; CAS 3040-38-8; иногда неверно называется поставщиками как «N-Ацетил-Карнитин»)
Пропионил-L-карнитин (propionyl-l-carnitine, C3-Carnitine, L-Carnitine propionyl ester, (2R)-3-Карбокси-N,N,N-триметил-2-(1-оксопропокси)-1-пропаммоний; C10H19NO4;CAS 20064-19-1)
L-Карнитина тартрат (L-Carnitine tartrate, 3- гидрокси-4-(триметиламмонио)бутаноат 2,3-дигидроксисукцинат (1:1); C7H16NO3×½C4H4O6; CAS 36687-82-8)
Соли L-карнитина имеют биодоступность, сходную с таковой свободного L-карнитина, и достигающей 106% от нее, в то время как эфиры L-карнитина демонстрируют пониженную биодоступность, 66–70%. Концентрация после приема тартрата возрастает быстрее, чем в случае свободного карнитина или эфиров. Все производные в организме превращаются в свободный карнитин и в таком виде проявляют биологическую активность.
Сравнительные характеристики карнитина и его производных показаны в таблице [5-7]:
* по отношению к свободному L-карнитину
** близкок свободному L-карнитину
Механизм действия карнитина
L-Карнитин способствует бета-окислению длинноцепочечных жирных кислот, перенося их в митохондрии для реакции, в результате которой выделяется энергия. Он также выводит из митохондрий продукты нормального и аномального метаболизма – коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, а также токсичные соединения [1].
L-Карнитин отвечает за доставку ацильных групп в митохондриальный матрикс по следующему механизму, который называется «карнитиновый челнок». Фермент карнитинпальмитоилтрансфераза I (КПТИ), расположенный во внешней мембране митохондрий, расщепляет коэнзим А от молекулы ацил-КоА, связывая при этом доступный карнитин в межмембранном пространстве, образуя ацилкарнитин; КоА освобождается и может выйти в цитозоль для активации другой жирной кислоты. Далее белок-транспортер, называемый карнитин-ацилкарнитин транслоказой, расположенный во внутренней мембране митохондрий, переносит ацилкарнитин в матрикс митохондрий, где карнитин-пальмитоилтрансфераза II (CPTII) расщепляет карнитин и связывает молекулу КоА из матрикса с жирной кислотой, таким образом восстанавливая ацил-КоА. Карнитин возвращается в межмембранное пространство через транслоказу и может снова вступить в реакцию с другим ацил-КоА, повторяя цикл.
L-Карнитин также участвует в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью и стабилизирует клеточные мембраны. Нехватка карнитина ведет к ухудшению мышечного метаболизма, приводя к уменьшению их силы, массы, двигательной активности (т. е., к миопатии), а также к проблемам сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатии) и гипогликемии.
Ацетил-L-карнитин действует как частичный прямой холинергический агонист [8]; он продемонстрировал нейропротекторное, обезболивающее и регенеративное действие на нейроны [9] и выступает как специфический ингибитор митохондриальных активных форм кислорода [10].
В мозге L-карнитин и ацетил-L-карнитин участвуют в производстве нейромедиатора ацетилхолина. Исследования на животных показали, что добавки L-карнитина и ацетил-L-карнитина эффективно повышают уровень карнитина в плазме и мозге, но только ацетил-L-карнитин успешно снижает окислительные повреждения, т. е., перекисное окисление липидов, в гиппокампе, коре и белом веществе.
L-Карнитин имеет ограниченную пероральную биодоступность (около 15%), минимально связывается с белками и выводится почками в неизменном виде [11]. Ацетил-L-карнитин чаще используется в исследованиях, чем L-карнитин, поскольку он эффективнее всасывается в тонком кишечнике и переносится через гематоэнцефалический барьер [1].
Доклинические исследования
Исследования на животных показали, что введение L-карнитина с холекальциферолом крысами с диабетом 2 типа привел к улучшению показателей глюкозы в плазме крови и уменьшению инсулинорезистентность [12]. Защитный эффект L-карнитина против бесплодия, вызванного циклофосфамидом, продемонстрирован на самцах крыс, получавших циклофосфамид [13].
Эксперименты на животных обнаружили лучшую антиоксидантную активность ацетил-L-карнитина по сравнению с L-карнитином в головном мозге. Комбинация ацетил-L-карнитина и N-ацетилцистеина замедляла дегенерацию сенсорных нейронов, снижала раннюю гибель спинальных моторных нейронов, ослабляла нейровоспаление [14].
На крысах показано, что ацетил-L-карнитин практически устраняет гибель сенсорных нейронов и, возможно, улучшает регенерацию после первичного восстановления нервов [15]. Аналогичным образом, более быстрое восстановление регенерированных аксонов, а также увеличение количества и диаметра образующихся миелиновых волокон наблюдалось при добавлении ацетил-L-карнитина в модели регенерации седалищного нерва [9].
Клинические испытания
Дефицит карнитина, первичный и вторичный
Концентрация карнитина у новорожденных зависит исключительно от матери, поэтому женщины с нарушенным синтезом карнитина должны употреблять пищевые добавки во время беременности, чтобы обеспечить его достаточное количество в тканях плода. Концентрация карнитина в крови у беременных женщин обычно значительно ниже, чем у небеременных, по-видимому, из-за повышенного расхода плодом. Новорожденный почти полностью зависит от внешних источников карнитина, поэтому те, кто находится на грудном вскармливании, чаще имеют его оптимальную концентрацию в тканях. В детских смесях на основе коровьего молока содержится значительно меньше карнитина, чем в грудном молоке; в случае соевых смесей дефицит является абсолютным.
Первые случаи дефицита карнитина у людей были впервые описаны в 1973 году. До этого момента считалось, что дефицит карнитина невозможен благодаря его синтезу и поступлению в организм с пищей.
Дефицит карнитина классифицируется на две основные группы: системный (который встречается редко) и миопатический дефицит (наиболее распространенный) [16, 17]. Системный дефицит поражает весь организм, в то время как миопатический дефицит затрагивает только мышечную ткань. Вот некоторые из известных причин дефицита карнитина:
- Дефицит лизина или метионина (аминокислотные предшественники карнитина).
- Дефицит железа, витаминов C, B3 или B6 (факторы-предшественники)
- Генетическая недостаточность синтеза карнитина.
- Кишечная мальабсорбция карнитина.
- Проблемы с печенью или почками, влияющие на синтез.
- Дефекты транспорта карнитина из тканей происхождения в ткани назначения, где он используется в больших количествах.
- Повышенная потребность в карнитине вследствие слишком богатой липидами диеты, стресса, применения некоторых лекарств (противосудорожных препаратов, таких как вальпроевая кислота) и некоторых заболеваний.
К признакам недостатка L-карнитина относятся мышечная и общая слабость, утомляемость, низкий тонус мышц, недостаточная работоспособность, апатия, проблемы с функциями сердца и других органов.
Генетические нарушения, связанные с врожденными ошибками метаболизма, проявляются в виде широкого спектра симптомов, которые часто начинаются при рождении или вскоре после него и могут не обнаруживаться до взрослого возраста. Нарушения структуры транспортных белков или дефекты ферментов приводят к сбоям в синтезе и метаболизме белков, углеводов или жиров, и к накоплению токсичных метаболитов [18, 19]. L-Карнитин одобрен FDA для лечения первичного системного и вторичного дефицита карнитина при краткосрочном и долгосрочном лечении пациентов с врожденным нарушением метаболизма (дефицит дегидрогеназы глутарил коэнзима А и нарушение окисления жирных кислот) или с конечной стадией болезни почек, находящихся на диализе. Лечение включает в себя диету с ограничением лизина и добавление L-карнитина. Рекомендуемая доза добавок – перорально, по 100 мг/кг/день L-карнитина, но впоследствии она корректируется для поддержания нормального уровня свободного L-карнитина, что обычно достигается с 50 мг/кг/день у пациентов старше 6 лет [18]. Ограничение жиров в рационе и добавки L-карнитина были отмечены в качестве способа лечения специфических нарушений, связанных со средне- и длинноцепочечными жирными кислотами, а также при дефиците митохондриального трехфункционального белка [19].
Липотропный эффект и дислипидемия
Окислительный стресс, связан со многими хроническими заболеваниями. Основной причиной окислительного стресса является чрезмерное производство ROS (активные формы кислорода), которые изменяют макромолекулы, включая липиды, белки и нуклеиновые кислоты с сопутствующим изменением структуры и функции клеток и органов. Функциональным следствием накопления карнитина в организме является потеря жира, усиленное окисление жирных кислот и удаление ацилкарнитинов с мочой без влияния на коэффициент дыхательного обмена (КДО). Мобилизации, окислению и выведению жирных кислот также способствуют добавки карнитина и физические упражнения. Окисление жирных кислот является преимущественно митохондриальным процессом, который усиливается при голодании, физических упражнениях и диетическом питании. Митохондриальный механизм окисления энергетических субстратов и дыхания также производит значительное количество ROS, которые выходят из митохондрий и вызывают значительные повреждения различных клеточных компонентов. Считается, что повышенная активность митохондрий увеличивает количество ROS и, в свою очередь, способствует развитию окислительного стресса.
В работе [20] 19 женщин прошли плацебо-контрольное исследование, в котором в течение 21 дня перорально принимали холин и/или L-карнитин. Группы приема добавок были случайным образом разделены на две подгруппы: добавка 1 (S1) и добавка 2 (S2). Группа S1 (n=6) получала только холин по 0,94 г в день в течение первой недели, а затем L-карнитина L-тартрат по 0,68 г со второй по третью недели. Группа S2 (n=6) получала только карнитиновую добавку в течение первой недели, затем холин со второй недели и продолжала до третьей недели. В результате уровень маркера окислительного стресса TBARS был значительно ниже в группах, получавших холин, карнитин или оба препарата, а легкая физическая нагрузка (ходьба) не давала такой эффект. TBARS под действием добавок на седьмой день снизился на 50–60%, через 21 день – на ~30% по сравнению с контрольной группой. Концентрация витаминов А и Е в сыворотке крови была выше на 11–20% в группах, получавших добавки несмотря на то, что потребление питательных веществ не отличалось между группами. Таким образом, прием холина и карнитина снижает перекисное окисление липидов и способствует сохранению ретинола и α-токоферола.
Отмечалось снижение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови, а также повышение общего холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-C и ЛПВП2-C) и альбумина у пациентов на гемодиализе после приема 500 мг/день карнитина перорально в течение двух месяцев [21]. Наблюдалось значительное снижение уровня ТГ (2,22±0,99 против 1,93±1,07 ммоль/л) и ЛПОНП -C (0,93 ±0,36 против 0,81±0,34 ммоль/л) и заметное увеличение ЛПВП-C (0. 9±0,16 против 1,06±0,24 ммоль/л,), ЛПВП2-C (0,17±0,06 против 0,27±0,14 ммоль/л) и альбумина (37±4 против 42±5 г/л,=). Уровень общего холестерина (4,61±0,89 против 4,5±0,95 ммоль/л), ЛПНП-С (2,78±0,85 против 2,6±0,89 ммоль/л,), ЛПВП3-C (0,73±0,1 против 0,79±0,17 ммоль/л). Предполагается, что поддержание нормального уровня карнитина может препятствовать печеночному липогенезу, гипертриглицеридемии и снижению окисления жирных кислот.
В рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование 2010 года были включены 258 пациентов с ожирением (ИМТ ≥ 30) и неконтролируемым диабетом 2 типа (HbA1c > 8%) [22]. Пациенты принимали различные противодиабетические препараты на протяжении всего исследования и были рандомизированы для приема орлистата (120 мг 3 раза в день) с L-карнитином (2 г 1 раз в день) или без него, а также соблюдали диету и выполняли физические упражнения. За период исследования обе группы продемонстрировали значительные улучшения в отношении массы тела, ИМТ, HbA1c, глюкозы в плазме крови, резистентности к инсулину; также значительно снизился уровень холестерина ЛПНП. Через 12 месяцев результаты в группе L-карнитин плюс орлистат были выше, чем в группе только орлистата. С L-карнитином масса тела снизалась на ~12 кг против 9,5 кг без него, ИМТ – на 4 против 3 кг/м2, HbA1c – на 2,2 против 1,4, также значительно снизился уровень холестерина ЛПНП – 45 против 27 мг/дл. О значительных побочных явлениях не сообщалось.
Гипертриглицеридемия широко распространена среди мужчин с низким и средним социально-экономическим статусом, что связано с диетой с высоким содержанием зерновых и низким – продуктов животного происхождения. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (N = 85) взрослые ливанские мужчины с гипертриглицеридемией (ТГ > 150 мг/дл) получали лизин (1 г/день), витамин B6 (50 мг/день), лизин плюс витамин B6 или карнитин (1 г/день) для определения влияния на гликемию и липиды [23]. В то время как прием витамина В6 ассоциировался с улучшением общего холестерина и холестерина ЛПВП, в группах карнитина и лизина изменений не наблюдалось.
Был проведен метаанализ данных 12 РКИ для определения влияния добавок L-карнитина на липидный профиль у пациентов на гемодиализе (391 участников) [24]. Общая дозировка L-карнитина варьировалась от 1,5 г/неделю до 3 г/день в течение периода от 12 недель до 6 лет. По данным 8 исследований, прием L-карнитина ассоциировался с улучшением уровня холестерина ЛПНП, особенно в экспериментах продолжительностью более 16 недель с использованием внутривенного введения. Однако не было обнаружено влияния на триглицериды, общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой или очень низкой плотности.
Прием L-карнитина (500 мг дважды в день) в течение 12 недель значительно повышал уровень холестерина ЛПВП (в среднем +0,18 ммоль/л) и аполипротеина-А1 (в среднем +0,12 г/л), а также активность антиоксидантных ферментов по сравнению с изменениями, наблюдавшимися при приеме плацебо у пациентов с ишемической болезнью сердца [25]. Исключение составили лица с диабетом, заболеваниями печени и почек, а также принимающие статины в высоких дозах. Значительных изменений в показателях триглицеридов (ТГ), общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина-В не наблюдалось.
Кахексия
Кахексия, потеря массы тела на >10%, является одним из факторов, определяющих плохой прогноз рака поджелудочной железы. Предполагается, что дефицит L-карнитина вызывает раковую кахексию.
В проспективном, многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, контролируемом исследовании сравнивалось влияние L-карнитина и плацебо на кахексию у 72 пациентов с IV стадией рака поджелудочной железы (исследование CARPAN) [26]. Прием перорально по 4 г/день жидкого L-карнитина повысил уровень карнитина в сыворотке крови до 60% от базового значения на шестой неделе по сравнению с небольшим снижением, наблюдавшимся в группе плацебо. Через 12 недель ИМТ, клеточная масса тела и количество жира в организме увеличились по сравнению с исходным уровнем в группе L-карнитина; в то время как в группе плацебо наблюдалось снижение ИМТ. При поступлении пациенты отмечали среднее снижение веса на 12±2,5 кг. Во время лечения индекс массы тела увеличился на 3,4±1,4% под действием L-карнитина и снизился (-1,5±1,4%) в контрольной группе. Кроме того, под влиянием L-карнитина улучшились параметры качества жизни. Наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости в группе L-карнитина (медиана 519±50 дней против 399±43 дней) и сокращению времени пребывания в стационаре (36±4 дня против 41±9 дней).
По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших L-карнитин, улучшились когнитивные функции, общее состояние здоровья и симптомы со стороны ЖКТ. Однако различий в утомляемости, выживаемости или продолжительности пребывания в больнице между группами были незначительны. L-Карнитин хорошо переносился, а побочные эффекты не различались между группами.
Сердечно-сосудистая система
В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных до ноября 2013 года, оценивались различные дозировки L-карнитина при инфаркте миокарда [27]. Пять исследований (3108 участников) были хорошего качества с низкой разнородностью групп. Ежедневные поддерживающие дозы варьировались от 2 до 6 г L-карнитина для приема внутрь и назначались на срок до 12 месяцев; в трех исследованиях использовались пероральные или внутривенные нагрузочные дозы 6 или 9 г/день в течение 5–7 дней. В работах, в которых сообщалось о конкретных сердечно-сосудистых событиях (нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда), не наблюдалось различий в смертности от всех причин среди участников, принимавших по четыре ежедневные поддерживающие дозы (2, 3, 4, 6 г), или между получавшими по 2 и 6 г в день. Тенденция к улучшению среди участников была при дозе 3 г/день.
Альфа-липоевая кислота и ацетил-L-карнитин снижают окислительный стресс и улучшают функцию митохондрий. В комбинации с альфа-липоевой кислотой прием ацетил-L-карнитина значительно снижал тонус артерий у взрослых в возрасте старше 55 лет со стабильным заболеванием коронарных артерий. Однако после лечения наблюдалось улучшение только в подгруппах с систолическим артериальным давлением выше среднего (более 135 мм рт. ст., с 151±20 до 142±18 мм рт. ст.) и с метаболическим синдромом (с 139±21 до 130±18 мм рт. ст.). Нежелательные реакции, которые привели к отмене препарата у двух пациентов (зудящая сыпь и тошнота), прошли после прекращения лечения [28]. Активное лечение увеличило диаметр плечевой артерии на 2,3%, что соответствует снижению артериального тонуса. Таким образом, митохондриальная дисфункция может вносить вклад в регуляцию артериального давления и сосудистого тонуса.
В критическом обзоре [29] оценивалась эффективность ацетил-L-карнитина и пропионил-L-карнитина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Пропионил-L-карнитин был признан эффективным для лечения перемежающейся хромоты у пациентов с заболеваниями периферических артерий, особенно в сочетании с физическими упражнениями, импульсной мышечной компрессионной терапией и другими стратегиями лечения. В крупнейшем из клинических исследований, оценивавших применение пропионил-L-карнитина при перемежающейся хромоте, приняли участие 485 пациентов, получавших его перорально по 2 г/сут в течение года. У лиц с сильно ограниченной исходной максимальной дистанцией ходьбы (менее 250 м) отмечалось значительное улучшение по сравнению с группой плацебо (87% против 46%, соответственно). Эффекты эфиров L-карнитина для лечения ишемической болезни сердца (ишемии миокарда) не были четко определены, что потенциально говорит в пользу профилактического эффекта, а не лечения. Аналогичным образом, клинических данных, подтверждающих применение эфиров L-карнитина у пациентов с церебральной ишемией или при застойной сердечной недостаточности, недостаточно.
Большинство исследований продемонстрировали незначительное или умеренное улучшение показателей ходьбы. Расстояние безболевой ходьбы увеличилось с 74 до 157 м, с 31 до 54 м и с 23 до 132 м в трех исследованиях [30]. Улучшение максимальной дистанции ходьбы также было продемонстрировано в каждом исследовании: от 71 до 135 м, от 9 до 86 м и 104 м. Использовались дозы перорального или внутривенного пропионил-L-карнитина от 300 до 2000 мг/день в течение 10–90 дней, а также L-карнитин по 600–3000 мг/день в течение от 21 дня до 1 года и 300–6000 мг/день 4–21 дня. Результаты в основном свидетельствовали в пользу внутривенного приема по сравнению с пероральным.
У пациентов с ССЗ более высокие пероральные дозы L-карнитина (более 3 г/день) увеличивали риск атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний. Была обнаружена положительная, линейная и дозозависимая связь между уровнем L-карнитина в плазме крови и риском заболевания коронарных и периферических артерий, а также общим риском ССЗ у пациентов, проходящих кардиологическое обследование. Исследование [27] показало, что при более высоком уровне производных карнитина (ацетил- и пропионил-L-карнитина) увеличивается смертность от всех причин.
Диабет и ожирение
Первый отчет о противодиабетическом действии ацетил-L-карнитина был опубликован в 2000 году; дозировка составляла 5 мг/кг внутривенно болюсно с последующей постоянной инфузией 0,025, 0,1 или 1 мг/кг в сравнении с плацебо. Пациенты с диабетом 2 типа (N = 18), принимавшие ацетил-L-карнитина, продемонстрировали более высокое поглощение глюкозы тканями в зависимости от дозы по сравнению с группой плацебо [30].
В рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование 2010 года были включены 258 белых пациентов с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] не менее 30) и неконтролируемым диабетом 2 типа (гликозилированный гемоглобин [HbA1c] более 8%) [22]; на протяжении всего исследования пациенты принимали различные противодиабетические препараты. Пациенты были рандомизированы для приема орлистата (120 мг 3 раза в день) с L-карнитином (2 г 1 раз в день) или без него, а также для соблюдения диеты и физических упражнений. Улучшение массы тела, ИМТ, HbA1c, уровня глюкозы в плазме крови, холестерина липидов низкой плотности (ЛПНП) и инсулинорезистентности было значительным в обеих группах; однако через 12 месяцев в группе, принимавшей L-карнитин плюс орлистат, наблюдалось большее улучшение, чем в группе, принимавшей только орлистат. Нежелательных явлений не зарегистрировано.
Другое исследование 2010 года с таким же дизайном было проведено среди пациентов с диабетом 2 типа (254 участников) и сравнивало сибутрамин (10 мг/день) с L-карнитином (2 г/день) и без него в течение года [31]. Хотя большинство параметров улучшилось в обеих группах через 12 месяцев, масса тела, HbA1c, инсулинорезистентность, инсулин в плазме крови и другие параметры инсулинорезистентности изменились значительно больше при добавлении L-карнитина. Масса тела снизилась на ~10 кг, ИМТ – на 3,8 кг/м2, HbA1c на 2,4%, инсулинорезистентность – с 146 до 114%. Однако улучшение показателей триглицеридов и маркера воспаления, висфатина, наблюдалось только в группе L-карнитин плюс сибутрамин.
В систематическом обзоре и метаанализе 2013 года оценивались рандомизированные плацебо-контролируемые исследования для оценки метаболических эффектов добавки L-карнитина при сахарном диабете 2 типа [32]. Четыре исследования (всего 284 участника) соответствовали критериям включения, причем в одном из них добавка составляла 3 г в день, а в трех других – по 2 г в день. Несмотря на отсутствие значительного влияния на уровень триглицеридов, липопротеина (а), HbA1c или общего холестерина, пероральный прием L-карнитина (2 или 3 г в день в течение 12–52 недель) улучшил показатели глюкозы плазмы крови, холестерина ЛПНП, аполипопротеина AI и аполипопротеина-B100.
В небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом экспериментальном исследовании было показано, что прием L-карнитина внутрь в дозе 4 г/день в течение семи дней также облегчает чувство голода, вызванное голоданием, и улучшает вызванную голоданием усталость, нарушения холестерина (общего и ЛПНП-холестерина), печеночные метаболические изменения и потерю веса у пациентов с метаболическим синдромом [33].
Таким образом, L-карнитин может улучшать состояние больных с диабетом 2 типа.
Систематический обзор и метаанализ девяти РКИ (общее количество участников 911), в которых изучалось влияние карнитина на снижение веса у взрослых, показал, что прием карнитина ведет к снижению веса [34]. Испытуемые, получавшие карнитин по 2 г/день 1–3 месяца и до года, потеряли значительно больше веса (-1,33 кг) и продемонстрировали снижение индекса массы тела (-0,47 кг/м2) по сравнению с контрольной группой. Результаты мета-регрессионного анализа продолжительности приема показали, что величина потери веса, вызванной приемом карнитина, значительно уменьшалась со временем. Это означает, что при более длительном применении карнитина величина потери веса уменьшается.
Физические упражнения, утомляемость и усталость
В двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании оценивалось краткосрочное влияние доз 3 и 4 г L-карнитина на показатели выносливости у 26 здоровых мужчин-спортсменов [35]. Были обнаружены значительные различия в скорости бега, на 1,3–1,5 км/ч при использовании 3 г L-карнитина и плацебо при уровне молочной кислоты от 2 до 4 ммоль/л; а также на ~1 км/ч при использовании 4 г L-карнитина и плацебо при уровне молочной кислоты 3,5 и 4 ммоль/л. Различия указывают на то, что L-карнитин 3 или 4 г, принятый перед физической нагрузкой, продлевает время до истощения. Кроме того, уровень молочной кислоты и частота сердечных сокращений (на ~10 ударов в минуту) при беге были улучшены в обеих группах L-карнитина по сравнению с плацебо. Субъективное восприятие трудности перед каждым увеличением скорости во время теста также улучшилось.
Усталость, самый изнурительный симптом рассеянного склероза (РС), отмечается у 40% пациентов. Кокрановский обзор 2012 года выявил 2 РКИ, в которых оценивался L-карнитин у пациентов с РС [36]. В перекрестном исследовании 36 взрослых с рецидивирующе-ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС принимали ацетил-L-карнитин по 2 г/день в течение трех месяцев, а затем амантадин 200 мг/день – три месяца после трехмесячного периода «вымывания». Эффект на связанную с РС усталость остался неясен. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось.
Усталость, которая часто не снимается отдыхом, также является наиболее часто отмечаемым симптомом у онкологических больных [37]. В ходе четырехнедельного исследования фазы 3367 онкологическим пациентам с инвазивными злокачественными опухолями и усталостью был назначен L-карнитин 2 г/день или плацебо; однако статистически значимых различий в побочных эффектах (т.е. усталости, депрессии, боли) между группами лечения и плацебо не было, независимо от исходного уровня карнитина [37]. Кокрановский обзор и метаанализ 2015 года по лечению усталости при паллиативном лечении пациентов с прогрессирующими заболеваниями, включая рак, выявил ограниченное количество доказательств в поддержку рекомендаций по какому-либо конкретному лечению. Данные, относящиеся конкретно к L-карнитину, были слабыми и неубедительными [38].
Руководство по клинической практике Общества интегративной онкологии по использованию интегративных методов лечения в качестве поддерживающей терапии у пациентов, получающих терапию по поводу рака молочной железы, не рекомендует использовать ацетил-L-карнитин для лечения усталости из-за отсутствия даже умеренного эффекта [39]. В 2018 году Американское общество клинической онкологии (ASCO) пришло к аналогичному заключению, заявив, что ацетил-L-карнитин не следует рекомендовать для облегчения утомляемости во время лечения рака молочной железы [40].
Ограниченная способность к физической нагрузке из-за перемежающейся хромоты часто встречается у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Вызванная физической нагрузкой преходящая ишемия приводит к изменению метаболизма карнитина и истощению его уровня и энергетических запасов скелетных мышц.
В систематическом обзоре данных 18 исследований оценивалось использование добавок карнитина для улучшения показателей ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой [29]. Большинство исследований продемонстрировали умеренное улучшение показателей ходьбы. Расстояние безболевой ходьбы увеличилось с 74 до 157 м, с 31 до 54 м и с 23 до 132 м в трех РКИ. Максимальная дистанция ходьбы также улучшилась в каждом исследовании с ~70 до 104–135 м. В экспериментах использовались дозы пропионил-L-карнитин от 300 до 2000 мг/день, перорально или внутривенно,в диапазоне 10–90 дней, а также L-карнитин по 600–3000 мг/день в течение 21 дня и до 1 года и от 300 до 6000 мг/день 4–21 день, соответственно. Результаты в основном не зависели от уровня или качества доказательств, при этом некоторые данные подтверждали большую пользу от внутривенного приема по сравнению с пероральным [29].
Консультанты и сотрудник компании Sigma-Tau (производитель и основной разработчик пропионил-L-карнитина) провели систематический обзор и метаанализ исследований, в которых использовался пероральный прием этого эфира для оценки влияния на показатели ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой. В первичном анализе 6 исследований фазы 3 (867 участников) было отмечено чистое улучшение пиковой дистанции ходьбы на 16 м при применении 2 г/сут пропионил-L-карнитина по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты (чистое улучшение на 45 м) были получены в метаанализе, включавшем еще 7 РКИ (всего 13 исследований; 1854 пациента). Дозировки варьировались от 1 до 4 г/день (медиана 2 г/день) в течение 6–12 месяцев и хорошо переносились. Авторы отрицали наличие каких-либо источников финансирования со стороны промышленности [41].
В руководстве по лечению заболеваний периферических артерий Американского колледжа кардиологии и Американской ассоциации сердца говорится, что эффективность пропионил-L-карнитина в улучшении дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой имеет ограниченную доказанность [42].
Непереносимость физических нагрузок также является характерным симптомом у пациентов с митохондриальной миопатией (ММ) и чаще всего проявляется в виде хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (ХПНО; опущение век), связанной с чрезмерной усталостью при относительно низких уровнях нагрузки. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 12 пациентов с ММ и ХПНО, а также 10 здоровых людей, соответствующих по возрасту и полу, зафиксировало улучшение переносимости физических нагрузок и потребления кислорода у пациентов с ММ, принимавших добавки L-карнитина (3 г в день), по сравнению с теми, кто принимал плацебо [43]. У пациентов с ММ средняя сила периферических мышц, рост, масса тела и безжировая масса были незначительно ниже, чем у контрольной группы. После приема L-карнитина лица с ММ значительно улучшили показатели Tlim (14±1,9 против 11±1,4 мин) и потребления кислорода (VO2) при выполнении упражнений, как в изотайме (1151±115 против 1049±104 мл/мин), так и с Tlim (1223±114 против 1060±108 мл/мин). Эти результаты показывают, что добавка L-карнитина может улучшить аэробные возможности и переносимость физических нагрузок во время высокоинтенсивных упражнений у пациентов ММ с ХПНО. Различий в периферической мышечной силе после приема L-карнитина или плацебо не наблюдалось.
L-Карнитин уменьшает мышечные судороги скелетных мышц в состоянии покоя или пробуждавших ото сна у пациентов с циррозом [44]. В исследовании участники принимали L-карнитин по 300 мг 3 или 4 раза в день (900 или 1200 мг/день) в течение восьми недель. В целом, у 88,1% пациентов наблюдалось уменьшение судорог, а у 28,6% – их полное исчезновение; средний балл по шкале VAS улучшился с 69,9 в исходном состоянии до 26,2 к концу исследования. Наблюдалась дозозависимая реакция: 43,5% по сравнению с 10,5% испытывали меньше судорог в группах 1200 мг/день и 900 мг/день, соответственно. Более высокая доза также привела к улучшению показателей по шкале VAS (среднее 9,9 против 39,6, соответственно). О побочных явлениях не сообщалось.
Прочие заболевания
Гепатотоксичность
Передозировка вальпроевой кислоты, которую используют как противоэпилептическое средство и при лечении мигрени и биполярного расстройства, не вызывает явного синдрома токсического отравления, но может истощать печеночные запасы L-карнитина, нарушая митохондриальный транспорт через. Поэтому L-карнитин рассматривался как потенциальный антидот для восстановления функции митохондрий, снижения выработки токсичных метаболитов и противодействия или отмены токсического действия вальпроевой кислоты. На основании данных систематического обзора, внутривенное введение оказалось предпочтительным способом, а наиболее часто используемой нагрузочной дозой была 100 мг/кг L-карнитин; поддерживающая доза – 50 мг/кг (максимум 3 г/доза), вводимая каждые 8 часов, была рекомендована для лечения токсичности вальпроевой кислоты [11].
Дефицит карнитина часто встречается у больных туберкулезом. Отметим, что Россия входит в топ-30 стран по заболеваемости туберкулезом с показателем 41 на 100 тыс. населения, по данным 2019 года [45]. Предполагается потенциальная польза дополнительного перорального приема карнитина для предотвращения гепатотоксичности, вызванной противотуберкулезными препаратами. В клиническом исследовании [46] все больные туберкулезом получали противотуберкулезную терапию первой линии (изониазид, рифампин, этамбутол, пиразинамид) и были рандомизированы на прием L-карнитина 2 г/день в течение 4 недель или плацебо. Из 25% пациентов, у которых развилась гепатотоксичность за 2,5-летний период исследования, 16,7% были в группе L-карнитина, а 32,3% – в группе плацебо, что указывает на пользу приема L-карнитина.
Бесплодие
Считается, что окислительный стресс играет важную роль в мужском бесплодии. В систематическом обзоре 17 рандомизированных исследований (1665 человек) оценивалось влияние пероральных антиоксидантов, включая карнитин, на качество спермы бесплодных мужчин и частоту наступления беременности у половых партнерш [47]. Чаще всего изучалась монотерапия карнитином. В четырех исследованиях приняли участие 365 пациентов с астенозооспермией или олигоастенозооспермией. Прием L-карнитина по 2–3 г/день и/или ацетил-L-карнитина по 0,5–3 г/день в течение 26 недель привел к улучшению подвижности сперматозоидов в трех исследованиях, повышению частоты наступления беременности в двух работах и улучшению концентрации и морфологии сперматозоидов – в одной [14]. L-Карнитин по 2 г/день увеличил объем спермы с 2,50±1,2 до 4,03 ±0,8 мл и улучшил подвижность сперматозоидов с, 38,82± 15,5% до 48,03±19,7%, но не морфологию сперматозоидов [48].
Неврология и психиатрия
Анализ двух многоцентровых, двойных слепых РКИ оценил влияние двух доз ацетил-L-карнитина (1,5 и 3 г/день), принимаемых в течение 1 года, на клиническую диабетическую нейропатию у взрослых с диабетом 1 и 2 типа (1346 участников) [51]. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших 1,5 г/день (500 мг 3 раза в день) наблюдалось улучшение всех параметров биопсии (144,1±28,9 против 132,6±37,8), количество волокон икроножного нерва (-14±197 против -98±352) и регенерирующих кластеров (-3,3 ±8,0 против -27,9±9,1), но не в группе 3 г/день (1 г 3 раза в день). Восприятие вибрации улучшилось в пальцах обеих групп и в пальцах ног у пациентов, принимавших 3 г/день. Средние клинические показатели обеих групп улучшились по сравнению с плацебо, но не различались между группами. Наибольшее уменьшение боли наблюдалось при приеме 3 г/день через 1 год у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с адекватным соблюдением режима приема препарата и уровнем HbA1c более 8,5%. Меньше пациентов, принимавших 3 г/день, сообщали о боли, парестезии и гиперестезии по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Различий в побочных явлениях между группами не наблюдалось. По результатам исследования видно, что ацетил-L-карнитин благоприятно действует на нервные волокна у пациентов с диабетической нейропатией.
Клинические рекомендации Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги (CANMAT) и большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых с 2016 года рекомендуют ацетил-L-карнитин по 1,5–3 г/день в качестве монотерапии третьей линии при БДР легкой и средней степени тяжести [49, 50].
Дозировки, побочные эффекты и безопасность
Дозировки при различных состояниях
Пероральные добавки карнитина метаболизируются микробиотой до всасывания; биодоступность доз 1–6 г колеблется от 5% до 18%. Некоторые виды микробиоты кишечника (например, Gammaproteobacteria, Betaproteobacteria и Firmicutes, включая виды Acinetobacter) могут негативно влиять на биодоступность принимаемого L-карнитина. Динамика карнитина в скелетных мышцах также может изменять метаболизм добавок L-карнитина [27].
При кахексии у больных раком пероральная доза L-карнитина составляет 4 г/день в течение 12 недель. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – от 2 до 6 г/день в течение 12 месяцев. В этом случае L-карнитин часто используется в сочетании с антиоксидантом, таким как альфа-липоевая кислота.
При первичном и вторичном дефиците карнитина, поддерживающие дозы для взрослых составляют от 1 до 3 г в день, с разделением на один или два раза. L-Карнитин одобрен FDA для лечения дефицита карнитина.
При сахарном диабете 2 типа L-карнитин принимали в количестве 2 г один раз в день в течение 1 года пациентами.
Пероральный прием ацетил-L-карнитина по 1 г три раза в день в течение семи недель пациентами старше 65 лет с дистимическим расстройством привел к улучшению показателей депрессии и внимания [52].
Применение L-карнитина в дозе 3 или 4 г увеличивает время до наступления изнеможения у здоровых мужчин-спортсменов. L-Карнитин в дозе 3 г один раз в день в течение двух месяцев улучшил пределы выносливости и потребление кислорода у пациентов с митохондриальной миопатией. Однако Руководство по клинической практике Общества интегративной онкологии по использованию интегративных методов лечения в качестве поддерживающей терапии у пациентов, проходящих лечение от рака молочной железы, не рекомендует использовать ацетил-L-карнитин для лечения усталости [39]
Для уменьшения токсичности, вызванной продолжающимся или замедленным всасыванием вальпроевой кислоты чаще всего используется загрузочная доза L-карнитина 100 мг/кг; поддерживающая доза 50 мг/кг (максимум 3 г/доза), вводимая каждые 8 часов внутривенно.
Дополнительный прием карнитина (1 г дважды в день в течение 4 недель) использовался для снижения гепатотоксичности, вызванной приемом противотуберкулезных препаратов первой линии (изониазид, рифампин, этамбутол, пиразинамид).
Карнитин по 2–3 г/день, ацетил-L-карнитин по 0,5–3 г/день в течение 26 недель успешно применялся для улучшения параметров спермы и оплодотворения у мужчин с олигоастенозооспермией или астенозооспермией.
Пропионил-L-карнитин 2 г один раз в день, вероятно, эффективен для лечения перемежающейся хромоты у пациентов с заболеванием периферических артерий, особенно в сочетании с физическими упражнениями и другими стратегиями. Прием в течение года был наиболее эффективен у пациентов с сильно ограниченной исходной максимальной дистанцией ходьбы (менее 250 м). Дозировки пропионил-L-карнитина от 300 мг/день до 2 г/день перорально или внутривенно от 10 до 90 дней, а также L-карнитина в дозировках от 300 мг/день до 6 г/день от 4 дней до 1 года увеличивают дистанцию ходьбы, причем некоторые данные подтверждают большую пользу от внутривенного введения по сравнению с пероральным.
По сравнению с магнием, пероральный прием L-карнитина 500 мг/день в течение 12 недель привел к наибольшему снижению среднего количества дней мигрени в месяц [53]. Но в целом, влияние магния на все показатели мигрени было лучше, чем L-карнитина.
L-Карнитин по 300 мг 3 раза в день (900 мг/день) или 4 раза в день (1200 мг/день) в течение 8 недель назначался пациентам с циррозом печени и постоянными симптомами болезненных, непроизвольных сокращений скелетных мышц в состоянии покоя или которые будили их ото сна не менее 3 раз за предыдущий месяц.
Ацетил-L-карнитин 1,5 в течение 1 года помогает в лечении диабетической нейропатии у взрослых с диабетом 1 и 2 типа, увеличивая количество икроножных нервных волокон и регенерированных пучков, а также значительно снижая боли.
Противопоказания, лекарственные взаимодействия
Карнитин весьма безопасен для применения. Средняя летальная доза (LD50) L-карнитина для крыс составляет 5,4 г/кг; для мышей – 19,2 г/кг. Сообщений о передозировке карнитина человеком не поступало.
FDA присвоило L-карнитину категорию B; прием L-карнитина кормящими матерями клинически не изучался, поэтому рекомендуется избегать его при беременности и лактации. Исследования на молочных коровах показывают, что концентрация левокарнитина в молоке увеличивается после экзогенного введения L-карнитина.
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и вальпроевая кислота могут снижать концентрацию карнитина в крови у детей, лечащихся от судорог [1]. Пивампициллин и другие пивалат-сопряженные антибиотики способны понижать концентрацию карнитина в крови и ограничивать окисление жирных кислот
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, спазмы в животе, диарея и «рыбный» запах тела могут возникать при приеме дозы около 3 г в день. Менее распространенные реакции включают зудящую сыпь, мышечную слабость у лиц с уремией и судороги у пациентов с судорожными расстройствами. Прием суточной дозы за три приема может помочь уменьшить тошноту и рвоту [1]. Большие дозы иногда вызвают диарею. Некоторые данные свидетельствуют о том, что кишечные бактерии метаболизируют карнитин с образованием триметиламин-N-оксида, вещества, которое может увеличить сердечно-сосудистый риск, особенно у людей, потребляющих мясо, по сравнению с веганами или вегетарианцами [1]. Известны единичные случаи возникновения бессонницы и нервозности после применения ацетил-L-карнитина.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокие пероральные дозы L-карнитина (более 3 г в день) повышали риск атерогенеза и ССЗ. Обнаружена линейная, дозозависимая связь между уровнем L-карнитина в плазме крови и риском развития заболеваний коронарных и периферических артериях. Исследование 2013 года также показало, что при более высоком уровне производных карнитина (ацетил- и пальмитоил-L-карнитина) увеличивается смертность от всех причин [27].
Заключение
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило пероральный и внутривенный L-карнитин для лечения первичного и вторичного дефицита карнитина в результате врожденных ошибок метаболизма. L-Карнитин внутривенно также одобрен для лечения дефицита карнитина в результате диализа у пациентов с конечной стадией болезни почек. Было показано, что применение L-карнитина в сочетании с орлистатом или сибутрамином улучшает антропоморфологические, гликемические и инсулиновые показатели по сравнению с монотерапией L-карнитином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Некоторые липидные показатели, а также диабетическая периферическая нейропатия улучшились у пациентов с диабетом, в рацион которых добавлялся L-карнитин. Кроме того, добавки карнитина уменьшают окислительный стресс и способствуют снижению веса. Клинические данные подтверждают, что L-карнитин является эффективным средством для улучшения качества спермы у мужчин с олигоастенозооспермией. Некоторые исследования демонстрируют пользу пропионил-L-карнитина для лечения перемежающейся хромоты у пациентов с заболеваниями периферических артерий, но данные не подтверждают его применение для лечения застойной сердечной недостаточности.
Существуют ограниченные клинические данные, подтверждающие применение L-карнитина для лечения митохондриальной дисфункции, связанной со старением и апоптозом, комплекса деменции, связанного со СПИДом, лекарственно-индуцированной анемии, периферической нейропатии, биполярной депрессии, гепатотоксичности, кахексии, сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, дистимического расстройства, усталости, перемежающейся хромоты, профилактики мигрени и мышечных судорог.
1. National Institutes of Health. Office of Dietary Supplements. Carnitine Fact Sheet for Health Professionals. Carnitine: What is it? . 2021; Available from: https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/.
2. Gulewitsch, W., Krimberg, R., Zur Kenntnis der Extraktivstoffe der Muskeln. II. Mitteilung. Über das Carnitin. 1905. 45(3-4): p. 326-330. DOI: doi:10.1515/bchm2.1905.45.3-4.326.
3. Bremer, J., Carnitine—metabolism and functions. Physiological Reviews, 1983. 63(4): p. 1420-1480. DOI: 10.1152/physrev.1983.63.4.1420.
4. L-carnitine. 2021; Available from: https://www.drugs.com/npp/l-carnitine.html.
5. Eder, K., Felgner, J., Becker, K., Kluge, H., Free and total carnitine concentrations in pig plasma after oral ingestion of various L-carnitine compounds. Int J Vitam Nutr Res, 2005. 75(1): p. 3-9. DOI: 10.1024/0300-9831.75.1.3.
6. Wiseman, L.R., Brogden, R.N., Propionyl-L-Carnitine. Drugs & Aging, 1998. 12(3): p. 243-248. DOI: 10.2165/00002512-199812030-00006.
7. Cao, Y., Wang, Y.X., Liu, C.J., Wang, L.X., Han, Z.W., Wang, C.B., Comparison of pharmacokinetics of L-carnitine, acetyl-L-carnitine and propionyl-L-carnitine after single oral administration of L-carnitine in healthy volunteers. Clin Invest Med, 2009. 32(1): p. E13-19. DOI: 10.25011/cim.v32i1.5082.
8. Montgomery, S.A., Thal, L.J., Amrein, R., Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer’s disease. International clinical psychopharmacology, 2003. 18(2): p. 61-71. DOI: 10.1097/00004850-200303000-00001.
9. Farahpour, M.R., Ghayour, S.J., Effect of in situ delivery of acetyl-L-carnitine on peripheral nerve regeneration and functional recovery in transected sciatic nerve in rat. International Journal of Surgery, 2014. 12(12): p. 1409-1415. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2014.10.023.
10. Wu, J., Niu, J., Li, X., Wang, X., Guo, Z., Zhang, F., TGF-β1 induces senescence of bone marrow mesenchymal stem cells via increase of mitochondrial ROS production. BMC Dev Biol, 2014. 14: p. 21. DOI: 10.1186/1471-213x-14-21.
11. Perrott, J., Murphy, N.G., Zed, P.J., L-carnitine for acute valproic acid overdose: a systematic review of published cases. The Annals of pharmacotherapy, 2010. 44(7-8): p. 1287-1293. DOI: 10.1345/aph.1p135.
12. Anwar, M.K., Hussain, M.M., Khan, M.A., Ahmad, T., Effect of cholecalciferol and levo carnitine on plasma glucose, plasma insulin and insulin resistance in type 2 diabetic rats. JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association, 2013. 63(3): p. 374-379.
13. Zhu, B., Zheng, Y.-f., Zhang, Y.-y., Cao, Y.-s., Zhang, L., Li, X.-g., Liu, T., Jiao, Z.-z., Wang, Q., Zhao, Z.-g., Protective effect of L-carnitine in cyclophosphamide-induced germ cell apoptosis. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B, 2015. 16(9): p. 780-787. DOI: 10.1631/jzus.B1500015.
14. Karalija, A., Novikova, L.N., Kingham, P.J., Wiberg, M., Novikov, L.N., The effects of N-acetyl-cysteine and acetyl-l-carnitine on neural survival, neuroinflammation and regeneration following spinal cord injury. Neuroscience, 2014. 269: p. 143-151. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.03.042.
15. McKay Hart, A., Wiberg, M., Terenghi, G., Pharmacological enhancement of peripheral nerve regeneration in the rat by systemic acetyl-L-carnitine treatment. Neuroscience Letters, 2002. 334(3): p. 181-185. DOI: https://doi.org/10.1016/S0304-3940(02)00982-5.
16. Сизова, Ж.М., Ших, Е.В., Махова, А.А., Применение L-карнитина в общей врачебной практике. Терапевтический архив, 2019. 91(1): p. 114-118.
17. Flanagan, J.L., Simmons, P.A., Vehige, J., Willcox, M.D., Garrett, Q., Role of carnitine in disease. Nutrition & metabolism, 2010. 7: p. 30-30. DOI: 10.1186/1743-7075-7-30.
18. Kölker, S., Christensen, E., Leonard, J.V., Greenberg, C.R., Burlina, A.B., Burlina, A.P., Dixon, M., Duran, M., Goodman, S.I., Koeller, D.M., Müller, E., Naughten, E.R., Neumaier-Probst, E., Okun, J.G., Kyllerman, M., Surtees, R.A., Wilcken, B., Hoffmann, G.F., Burgard, P., Guideline for the diagnosis and management of glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric aciduria type I). Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007. 30(1): p. 5-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-006-0451-4.
19. Potter, B.K., Little, J., Chakraborty, P., Kronick, J.B., Evans, J., Frei, J., Sutherland, S.C., Wilson, K., Wilson, B.J., Variability in the clinical management of fatty acid oxidation disorders: results of a survey of Canadian metabolic physicians. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2012. 35(1): p. 115-123. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-011-9352-2.
20. Sachan, D.S., Hongu, N., Johnsen, M., Decreasing oxidative stress with choline and carnitine in women. Journal of the American College of Nutrition
2005. 24(3): p. 172-176. DOI: 10.1080/07315724.2005.10719462.
21. Argani, H., Rahbaninoubar, M., Ghorbanihagjo, A., Golmohammadi, Z., Rashtchizadeh, N., Effect of L-carnitine on the serum lipoproteins and HDL-C subclasses in hemodialysis patients. Nephron. Clinical practice, 2005. 101(4): p. c174-179. DOI: 10.1159/000087411.
22. Derosa, G., Maffioli, P., Ferrari, I., rsquo, Angelo, A., Fogari, E., Palumbo, I., Randazzo, S., Cicero, A.F.G., Orlistat and L-carnitine compared to orlistat alone on insulin resistance in obese diabetic patients. Endocrine Journal, 2010. advpub: p. 1007210437-1007210437. DOI: 10.1507/endocrj.K10E-049.
23. Hlais, S., Reslan, D.R.A., Sarieddine, H.K., Nasreddine, L., Taan, G., Azar, S., Obeid, O.A., Effect of Lysine, Vitamin B6, and Carnitine Supplementation on the Lipid Profile of Male Patients With Hypertriglyceridemia: A 12-Week, Open-Label, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clinical Therapeutics, 2012. 34(8): p. 1674-1682. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.06.019.
24. Huang, H., Song, L., Zhang, H., Zhang, H., Zhang, J., Zhao, W., Influence of L-carnitine supplementation on serum lipid profile in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Kidney & blood pressure research, 2013. 38(1): p. 31-41. DOI: 10.1159/000355751.
25. Lee, B.-J., Lin, J.-S., Lin, Y.-C., Lin, P.-T., Effects of L-carnitine supplementation on lipid profiles in patients with coronary artery disease. Lipids in Health and Disease, 2016. 15(1): p. 107. DOI: 10.1186/s12944-016-0277-5.
26. Kraft, M., Kraft, K., Gärtner, S., Mayerle, J., Simon, P., Weber, E., Schütte, K., Stieler, J., Koula-Jenik, H., Holzhauer, P., Gröber, U., Engel, G., Müller, C., Feng, Y.-S., Aghdassi, A., Nitsche, C., Malfertheiner, P., Patrzyk, M., Kohlmann, T., Lerch, M.M., L-Carnitine-supplementation in advanced pancreatic cancer (CARPAN) — a randomized multicentre trial. Nutrition Journal, 2012. 11(1): p. 52. DOI: 10.1186/1475-2891-11-52.
27. Shang, R., Sun, Z., Li, H., Effective dosing of L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders, 2014. 14(1): p. 88. DOI: 10.1186/1471-2261-14-88.
28. McMackin, C.J., Widlansky, M.E., Hamburg, N.M., Huang, A.L., Weller, S., Holbrook, M., Gokce, N., Hagen, T.M., Keaney, J.F., Vita, J.A., Effect of combined treatment with alpha-Lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in patients with coronary artery disease. Journal of clinical hypertension (Greenwich, Conn.), 2007. 9(4): p. 249-255. DOI: 10.1111/j.1524-6175.2007.06052.x.
29. Delaney, C.L., Spark, J.I., Thomas, J., Wong, Y.T., Chan, L.T., Miller, M.D., A systematic review to evaluate the effectiveness of carnitine supplementation in improving walking performance among individuals with intermittent claudication. Atherosclerosis, 2013. 229(1): p. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.03.004.
30. Mingorance, C., Rodríguez-Rodríguez, R., Justo, M.L., Alvarez de Sotomayor, M., Herrera, M.D., Critical update for the clinical use of L-carnitine analogs in cardiometabolic disorders. Vascular health and risk management, 2011. 7: p. 169-176. DOI: 10.2147/VHRM.S14356.
31. Derosa, G., Maffioli, P., At Salvadeo, S., Ferrari, I., Gravina, A., Mereu, R., D’Angelo, A., Palumbo, I., Randazzo, S., Fg Cicero, A., Sibutramine and L-Carnitine Compared to Sibutramine Alone on Insulin Resistance in Diabetic Patients. Internal Medicine, 2010. 49(16): p. 1717-1725. DOI: 10.2169/internalmedicine.49.3401.
32. Vidal-Casariego, A., Burgos-Peláez, R., Martínez-Faedo, C., Calvo-Gracia, F., Valero-Zanuy, M.Á., Luengo-Pérez, L.M., Cuerda-Compés, C., Metabolic Effects of L-carnitine on Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysis. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2013. 121(04): p. 234-238.
33. Zhang, J.-j., Wu, Z.-b., Cai, Y.-j., Ke, B., Huang, Y.-j., Qiu, C.-p., Yang, Y.-b., Shi, L.-y., Qin, J., L-carnitine ameliorated fasting-induced fatigue, hunger, and metabolic abnormalities in patients with metabolic syndrome: a randomized controlled study. Nutrition Journal, 2014. 13(1): p. 110. DOI: 10.1186/1475-2891-13-110.
34. Pooyandjoo, M., Nouhi, M., Shab-Bidar, S., Djafarian, K., Olyaeemanesh, A., The effect of (L-)carnitine on weight loss in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity, 2016. 17(10): p. 970-976. DOI: 10.1111/obr.12436.
35. Orer, G.E., Guzel, N.A., The Effects of Acute L-carnitine Supplementation on Endurance Performance of Athletes. The Journal of Strength & Conditioning Research, 2014. 28(2): p. 514–519.
36. Tejani, A.M., Wasdell, M., Spiwak, R., Rowell, G., Nathwani, S. Carnitine for fatigue in multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews, 2012. CD007280 DOI: 10.1002/14651858.cd007280.pub3.
37. Cruciani, R.A., Zhang, J.J., Manola, J., Cella, D., Ansari, B., Fisch, M.J., L-carnitine supplementation for the management of fatigue in patients with cancer: an eastern cooperative oncology group phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2012. 30(31): p. 3864-3869. DOI: 10.1200/JCO.2011.40.2180.
38. Muecke, M., Cuhls, H., Peuckmann-Post, V., Minton, O., Stone, P., Radbruch, L., Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane database of systematic reviews, 2015(5). DOI: https://doi.org//10.1002/14651858.CD006788.pub3.
39. Greenlee, H., Balneaves, L.G., Carlson, L.E., Cohen, M., Deng, G., Hershman, D., Mumber, M., Perlmutter, J., Seely, D., Sen, A., Society for Integrative Oncology.(2014) Clinical practice guidelines on the use of integrative therapies as supportive care in patients treated for breast cancer. Journal of the National Cancer Institute Monographs, 2014. 50: p. 346-358.
40. Lyman, G.H., Greenlee, H., Bohlke, K., Bao, T., DeMichele, A.M., Deng, G.E., Fouladbakhsh, J.M., Gil, B., Hershman, D.L., Mansfield, S., Integrative therapies during and after breast cancer treatment: ASCO endorsement of the SIO clinical practice guideline. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(25): p. 2647-2655.
41. Brass, E.P., Koster, D., Hiatt, W.R., Amato, A., A systematic review and meta-analysis of propionyl-L-carnitine effects on exercise performance in patients with claudication. Vascular medicine (London, England), 2013. 18(1): p. 3-12. DOI: 10.1177/1358863×12467491.
42. Rooke, T.W., Hirsch, A.T., Misra, S., Sidawy, A.N., Beckman, J.A., Findeiss, L., Golzarian, J., Gornik, H.L., Jaff, M.R., Moneta, G.L., Olin, J.W., Stanley, J.C., White, C.J., White, J.V., Zierler, R.E., American College of Cardiology Foundation Task, F., American Heart Association Task, F., Management of patients with peripheral artery disease (compilation of 2005 and 2011 ACCF/AHA Guideline Recommendations): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology, 2013. 61(14): p. 1555-1570. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.01.004.
43. Gimenes, A.C., Bravo, D.M., Nápolis, L.M., Mello, M.T.d., Oliveira, A.S.B., Neder, J.A., Nery, L.E., Effect of L-carnitine on exercise performance in patients with mitochondrial myopathy. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2015. 48: p. 354-362.
44. Nakanishi, H., Kurosaki, M., Tsuchiya, K., Nakakuki, N., Takada, H., Matsuda, S., Gondo, K., Asano, Y., Hattori, N., Tamaki, N., Suzuki, S., Yasui, Y., Hosokawa, T., Itakura, J., Takahashi, Y., Izumi, N., L-carnitine Reduces Muscle Cramps in Patients With Cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(8): p. 1540-1543. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2014.12.005.
45. Сюнякова, Д.А., Особенности эпидемиологии туберкулеза в мире и в России в период 2015-2020 гг. Аналитический обзор. Социальные аспекты здоровья населения, 2021. 67(3). DOI: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-epidemiologii-tuberkuleza-v-mire-i-v-rossii-v-period-2015-2020-gg-analiticheskiy-obzor
46. Hatamkhani, S., Khalili, H., Karimzadeh, I., Dashti-Khavidaki, S., Abdollahi, A., Jafari, S., Carnitine for prevention of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: A randomized, clinical trial. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2014. 29(5): p. 997-1004. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.12474.
47. Dimitriadis, F., Tsambalas, S., Tsounapi, P., Kawamura, H., Vlachopoulou, E., Haliasos, N., Gratsias, S., Watanabe, T., Saito, M., Miyagawa, I., Sofikitis, N., Effects of phosphodiesterase-5 inhibitors on Leydig cell secretory function in oligoasthenospermic infertile men: a randomized trial. BJU international, 2010. 106(8): p. 1181-1185. DOI: 10.1111/j.1464-410x.2010.09243.x.
48. Moradi, M., Moradi, A., Alemi, M., Ahmadnia, H., Abdi, H., Ahmadi, A., Bazargan-Hejazi, S., Safety and efficacy of clomiphene citrate and L-carnitine in idiopathic male infertility: a comparative study. Urology journal, 2010. 7(3): p. 188-193.
49. Ravindran, A.V., Balneaves, L.G., Faulkner, G., Ortiz, A., McIntosh, D., Morehouse, R.L., Ravindran, L., Yatham, L.N., Kennedy, S.H., Lam, R.W., MacQueen, G.M., Milev, R.V., Parikh, S.V., Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 5. Complementary and Alternative Medicine Treatments. Can J Psychiatry, 2016. 61(9): p. 576-587. DOI: 10.1177/0706743716660290.
50. Wang, S.-M., Han, C., Lee, S.-J., Patkar, A.A., Masand, P.S., Pae, C.-U., A review of current evidence for acetyl-l-carnitine in the treatment of depression. Journal of Psychiatric Research, 2014. 53: p. 30-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.02.005.
51. Sima, A.A.F., Calvani, M., Mehra, M., Amato, A., Acetyl, L.C.S.G., Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes care, 2005. 28(1): p. 89-94. DOI: 10.2337/diacare.28.1.89.
52. Bersani, G., Meco, G., Denaro, A., Liberati, D., Colletti, C., Nicolai, R., Bersani, F.S., Koverech, A., l-Acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: A double-blind, multicenter, controlled randomized study vs. fluoxetine. European Neuropsychopharmacology, 2013. 23(10): p. 1219-1225. DOI: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.11.013.
53. Tarighat Esfanjani, A., Mahdavi, R., Ebrahimi Mameghani, M., Talebi, M., Nikniaz, Z., Safaiyan, A., The Effects of Magnesium, l-Carnitine, and Concurrent Magnesium–l-Carnitine Supplementation in Migraine Prophylaxis. Biological Trace Element Research, 2012. 150(1): p. 42-48. DOI: 10.1007/s12011-012-9487-5.
